Интерфероны — естественные факторы неспецифической защиты и медиаторы иммунитета с самым широким спектром действия. Разбираем, как SARS-CoV-2 подавляет их выработку, зачем нужен экзогенный интерферон и как удалось уйти от побочных эффектов его инъекционных форм.
- Интерферон проявляет активность с первых минут и часов инфекции, но депо интерферона в организме нет, а его концентрация в плазме низкая.
- У пациентов с лёгким и среднетяжёлым COVID-19 уровень ИФН-α стабильно высокий, у критических — низкий или ИФН-α отсутствует.
- Белок гена ORF3b SARS-CoV-2 сильно подавляет синтез интерферонов I типа, белок ORF9c помогает вирусу уклоняться от иммунного ответа.
- Парентеральные препараты интерферона вводят в высоких дозах (3–10 млн МЕ в сутки), что сопровождается выраженными побочными эффектами.
- Антиоксиданты в составе Виферона повышают противовирусную активность рекомбинантного интерферона в 10–14 раз.
Почему интерфероны так важны для защиты организма
Сегодня препараты интерферонов занимают достойное место в арсенале практической медицины. Интерфероны — естественные факторы неспецифической защиты организма и медиаторы иммунитета — обладают самым широким спектром действия.
Интерферон — мощный генетически детерминированный фактор иммунного ответа, который проявляет активность буквально с первых минут и часов от начала инфекционного процесса.
Как интерфероны связаны с тяжестью COVID-19
Препараты интерферона широко применяются для лечения различных вирусных заболеваний. Известно, что новый коронавирус SARS-CoV-2 высокочувствителен к действию интерферона. Выявлена зависимость продукции ИФН-α от тяжести заболевания:
| Тяжесть COVID-19 | Уровень ИФН-α |
|---|---|
| Лёгкая и средняя | Стабильно высокий |
| Тяжёлая | Высокий, но кратковременный |
| Критическая | Низкий или полное отсутствие |
У пациентов в тяжёлом и критическом состоянии также снижена экспрессия генов, кодирующих интерфероны I типа.
Как SARS-CoV-2 подавляет интерфероны
В процессе эволюции новый коронавирус научился использовать многочисленные механизмы подавления интерфероногенеза и уклонения от иммунного ответа. Исследования показали:
- белок, экспрессируемый с гена ORF3b SARS-CoV-2, сильно подавляет синтез интерферонов I типа у пациентов с COVID-19;
- белок ORF9c, отвечающий за формирование нуклеокапсида вируса, также помогает патогену уклоняться от иммунного ответа.
Зачем нужен экзогенный интерферон и в чём минусы инъекций
Теоретическим обоснованием применения препаратов экзогенного интерферона в клинической практике послужили:
- отсутствие «депо» эндогенного ИФН — постоянной оптимальной концентрации в плазме крови в период, свободный от вирусной агрессии;
- естественные молекулярно-биологические механизмы, которыми SARS-CoV-2 ингибирует синтез эндогенного ИФН;
- сниженный синтез эндогенного ИФН у детей младших возрастных групп и у лиц старше 65 лет.
Препаратов рекомбинантных интерферонов довольно много: отечественные — Реаферон, Реаферон-ЕС-Липинт; зарубежные — Реальдирон, Интрон А, Роферон-А и др. Большинство из них обладает высокой эффективностью. Однако их вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно) и, как правило, в высоких дозах — 3–10 млн МЕ в сутки.
При этом наблюдаются побочные эффекты:
- гриппоподобный синдром;
- сильные головные боли;
- артралгия;
- депрессивное состояние, галлюцинации;
- выпадение волос;
- диарея.
Как был разработан Виферон
В ходе фундаментальных исследований в отделе интерферонов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН (Москва) под руководством профессора В. В. Малиновской нашли реальную возможность обойти сложности парентерального применения препаратов интерферона.
Углублённые исследования работы системы интерферона в онтогенезе (Malinovskaya V. V., 1989) выявили ряд закономерностей, которые позволили решить задачи разработчиков (Малиновская В. В., 1996–2006):
- снизить дозировку интерферона при однократном введении;
- пролонгировать действие интерферона;
- устранить побочные эффекты, характерные для парентерального введения;
- применять препараты интерферона не только у взрослых, но и в педиатрической (неонатологической) и акушерской практике.
Терапевтическое действие комплексного препарата Виферон обеспечивается не только входящим в его состав рекомбинантным интерфероном, но и всем комплексом компонентов, активно дополняющих друг друга.
Как антиоксиданты усиливают противовирусную активность интерферона
Установлено, что при развитии инфекционного процесса, вне зависимости от вида возбудителя, значительно снижается антиокислительная активность (АОА) плазмы крови. Это запускает цепочку событий:
- усиливается перекисное окисление липидов (ПОЛ) и повреждаются клеточные мембраны;
- снижается антивирусная активность интерферона — из-за нарушения мембранных взаимодействий, рецепции молекул интерферона и передачи сигнала внутрь клетки;
- повышается проницаемость мембран лизосом, и из клеток выходит больше лизосомальных протеаз;
- рост протеолитической активности плазмы обусловливает высокую скорость инактивации и катаболизма циркулирующих молекул интерферона.
Чтобы нормализовать соотношение ПОЛ — АОА в плазме крови, в состав препарата включили мембраностабилизирующие компоненты — антиоксиданты α-токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновую кислоту (витамин С).
Длительное применение и фармакокинетика Виферона
Установлено, что при длительном применении Виферона (в течение двух лет) не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность рекомбинантного интерферона альфа-2. Взаимодействие компонентов Виферона позволяет значительно снизить курсовые дозы и продолжительность курсов антибиотико- и гормонотерапии, а также уменьшить токсический эффект иммуносупрессивных препаратов.
Доклинические испытания фармакокинетики интерферона альфа-2b в суппозиторной форме (Виферон) в сравнении с ректальным введением раствора интерферона альфа-2b через катетер провёл Научно-исследовательский центр токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ в рамках программы доклинических исследований нового препарата.
Результат: максимальные уровни интерферона альфа-2b в крови в обоих случаях были приблизительно одинаковы, как и время его полувыведения. Интерферон определяли количественно в биологическом тесте в соответствии с действующими нормативными документами.
Частые вопросы
Есть ли в организме запас интерферона?
Нет. В норме депо интерферона отсутствует, а концентрация ИФН в плазме низкая, хотя интерферон начинает действовать с первых минут и часов инфекции.
Как уровень ИФН-α связан с тяжестью COVID-19?
При лёгком и среднетяжёлом течении уровень ИФН-α стабильно высокий, при тяжёлом — высокий, но кратковременный, а у критических пациентов низкий или ИФН-α отсутствует.
Почему инъекционные интерфероны плохо переносятся?
Их вводят парентерально в высоких дозах — 3–10 млн МЕ в сутки, что вызывает гриппоподобный синдром, сильные головные боли, артралгию, депрессию, галлюцинации, выпадение волос и диарею.
Образуются ли антитела к интерферону при длительном применении Виферона?
Установлено, что при применении в течение двух лет антитела, нейтрализующие антивирусную активность рекомбинантного интерферона, не образуются.
Источники
- Malinovskaya V. V., 1989 — исследования системы интерферона в онтогенезе
- Малиновская В. В., 1996–2006 — работы по разработке препарата Виферон
Материал носит информационный характер и не заменяет консультацию врача. Перед применением лекарственных препаратов ознакомьтесь с инструкцией и проконсультируйтесь со специалистом.