Интерфероны в борьбе с вирусными заболеваниями: прогресс и перспективы

В настоящее время в арсенале практической медицины достойное место занимают препараты интерферонов. Интерфероны как естественные факторы неспецифической защиты организма и медиаторы иммунитета обладают самым широким спектром действия. Интерферон является мощным генетически-детерминированным фактором иммунного ответа, проявляющим свою активность буквально с первых минут и часов от начала инфекционного процесса. Однако в норме депо интерферона в организме отсутствует, а концентрация ИФН в плазме низкая.

В настоящее время препараты интерферона широко применяются для лечения различным вирусных заболеваний. Известно, что новый коронавирус SARS-CoV-2 высокочувствителен к действию интерферона. Выявлена зависимость продукции ИФН-α от тяжести заболевания. У пациентов с легкой и средней степенью тяжести болезни наблюдается стабильный высокий уровень ИФН-α. Высокий, но короткий уровень ИФН-α наблюдается у тяжелых пациентов, у критических мы, в свою очередь, видим низкий уровень или полное отсутствие ИФН-α. У пациентов, находящихся в тяжелом и критическом состоянии, также снижена экспрессия генов, кодирующих интерфероны I типа.

В процессе вирусной эволюции новый коронавирус научился использовать многочисленные механизмы подавления интерфероногенеза и уклонения от иммунного ответа. Исследованиями установлено, что белок, экспрессируемый с гена ORF3b нового коронавируса SARS-CoV-2, сильно подавляет синтез интерферонов I типа у пациентов с COVID-19, а белок ORF9c, отвечающий за формирование нуклеокапсида вируса, также способствует уклонению коронавирусного патогена от иммунного ответа. Таким образом, отсутствие «депо» эндогенного ИФН в виде постоянно присутствующей оптимальной концентрации в плазме крови в свободный от вирусной агрессии период, естественные молекулярно-биологические механизмы SARS-CoV-2 ингибирования синтеза эндогенного ИФН, а также снижение синтеза эндогенного ИФН у детей младших возрастных групп и лиц старше 65 лет послужили теоретическим обоснованием применения препаратоэкзогенного интерферона в клинической практике. В настоящее время существует довольно много препаратов рекомбинантных интерферонов: отечественные – реаферон, реаферон-ЕС-Липинт; зарубежные – реальдирон, интрон-А, роферон-А и т. д. Большинство из них обладает высокой эффективностью. Однако, препараты вводятся в организм больного парентеральным путем (внутривенно, внутримышечно, подкожно) и, как правило, в высоких дозах (3-10 млн. МЕ в сутки). При этом наблюдаются побочные эффекты: гриппоподобный синдром, сильные головные боли, артралгия, депрессивное состояние, галлюцинации, выпадение волос, диарея.

В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов НИИ эпидемиологи и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (Москва) под руководством профессора Малиновской В.В., была найдена реальная возможность обойти сложности, возникающие при парентеральном применении препаратов интерферонов. В процессе углубленных исследований функционирования системы интерферона в онтогенезе (Malinovskaya V.V., 1989) был выявлен ряд закономерностей, позволивший решить стоявшие перед разработчиками задачи: снижение дозировки интерферона при однократном его введении; пролонгирование действия интерферона; устранение побочных эффектов, характерных для парентерального введения препаратов интерферона; обеспечение возможности применения препаратов интерферона не только для лечения взрослых, но и в педиатрической (неонатологической) и акушерской практике (Малиновская В.В., 1996 – 2006). Терапевтическое действие комплексного препарата ВИФЕРОН обеспечивается не только эффектами входящего в его состав рекомбинантного интерферона, а всем комплексом компонентов препарата, активно дополняющих друг друга.

Установлено, что в ходе развития инфекционного процесса, вне зависимости от вида возбудителя, значительно снижается антиокислительная активность (АОА) плазмы крови, что приводит к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повреждению клеточных мембран. Это служит причиной снижения антивирусной активности интерферона, что связано с нарушениями мембранных взаимодействий, процессов рецепции молекул интерферона и передачи сигнала внутрь клетки. Кроме того, следствием инфицирования и усиления ПОЛ является повышение проницаемости мембран лизосом, вследствие чего усиливается выход из клеток лизосомальных протеаз. Повышение протеолитической активности плазмы крови обусловливает высокую скорость инактивации и катаболизма циркулирующих молекул интерферона. Для нормализации соотношения ПОЛ-АОА в плазме крови в состав препарата были включены мембраностабилизирующие компоненты – антиоксиданты -токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С). Комплексный состав ВИФЕРОНА обусловливает ряд новых эффектов: в сочетании с мембрано-стабилизирующими препаратами противовирусная активность рекомбинантного интерферона возрастает в 10-14 раз, усиливается его иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е, отсутствуют побочные эффекты (гриппоподобные явления, головные боли, артралгия, галлюцинации, выпадение волос, диарея), возникающие при парентеральном введении препаратов интерферона. Установлено, что при длительном применении ВИФЕРОНА (в течение двух лет) не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность рекомбинантного интерферона-альфа 2. Взаимодействие компонентов ВИФЕРОНА позволяет значительно снизить курсовые дозы и продолжительность курсов антибиотико- и гормоно- терапии, а также уменьшить токсический эффект при применении иммуносупрессивных препаратов.

Доклинические испытания по оценке фармакокинетики альфа-2b интерферона в суппозиторной форме (препарат ВИФЕРОН) в сравнении с ректальным введением альфа-2b интерферона в виде раствора через катетер были проведены Научно-исследовательским центром токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ в рамках программы доклинических исследований нового препарата. В результате проведенных исследований установлено, что максимальные уровни альфа-2b интерферона в крови в обоих случаях были приблизительно одинаковы, так же как и время полувыведения интерферона (количественное определение интерферона проводилось в соответствии с существующими нормативными документами в биологическом тесте).