Интерфероны: от препаратов до прорыва в медицинской практике

В настоящее время в арсенале практической медицины достойное место занимают препараты интерферонов. И это неудивительно. Интерфероны как естественные факторы неспецифической защиты организма и медиаторы иммунитета обладают самым широким спектром действия.

Изначально препараты рекомбинантных интерферонов применялись для лечения только вирусных заболеваний (грипп, вирусные гепатиты, герпес, клещевой энцефалит и др.). Благодаря выраженному иммуномодулирующему действию интерферонов была показана их клиническая эффективность при лечении многих бактериальных и протозойных инфекций (бактериальные и грибковые менингиты, сепсис, хламидиоз, уреаплазмоз и др.), различных аллергозов, аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, гломерулонефриты и др.), онкологической патологии (лейкозы, лимфосаркомы, лимфомы и др.). В настоящее время существует довольно много препаратов рекомбинантных интерферонов: отечественные – реаферон, реаферон-ЕС-Липинт; зарубежные – реальдирон, интрон-А, роферон-А и т. д.

Большинство из них обладает высокой эффективностью. Однако, препараты вводятся в организм больного парентеральным путем (внутривенно, внутримышечно, подкожно) и, как правило, в высоких дозах (3-10 млн. МЕ в сутки). При этом наблюдаются побочные эффекты: гриппоподобный синдром, сильные головные боли, артралгия, депрессивное состояние, галлюцинации, выпадение волос, диарея. В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов НИИ эпидемиологи и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (Москва) под руководством профессора Малиновской В.В., была найдена реальная возможность обойти сложности, возникающие при парентеральном применении препаратов интерферонов. В процессе углубленных исследований функционирования системы интерферона в онтогенезе (Malinovskaya V.V., 1989) был выявлен ряд закономерностей, позволивший решить стоявшие перед разработчиками задачи: снижение дозировки интерферона при однократном его введении; пролонгирование действия интерферона; устранение побочных эффектов, характерных для парентерального введения препаратов интерферона; обеспечение возможности применения препаратов интерферона не только для лечения взрослых, но и в педиатрической (неонатологической) и акушерской практике (Малиновская В.В., 1996 – 2006).

Терапевтическое действие комплексного препарата ВИФЕРОН обеспечивается не только эффектами входящего в его состав рекомбинантного интерферона, а всем комплексом компонентов препарата, активно дополняющих друг друга.

Установлено, что в ходе развития инфекционного процесса, вне зависимости от вида возбудителя, значительно снижается антиокислительная активность (АОА) плазмы крови, что приводит к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повреждению клеточных мембран. Это служит причиной снижения антивирусной активности интерферона, что связано с нарушениями мембранных взаимодействий, процессов рецепции молекул интерферона и передачи сигнала внутрь клетки. Кроме того, следствием инфицирования и усиления ПОЛ является повышение проницаемости мембран лизосом, вследствие чего усиливается выход из клеток лизосомальных протеаз. Повышение протеолитической активности плазмы крови обусловливает высокую скорость инактивации и катаболизма циркулирующих молекул интерферона. Для нормализации соотношения ПОЛ-АОА в плазме крови в состав препарата были включены мембраностабилизирующие компоненты – антиоксиданты -токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С). Комплексный состав ВИФЕРОНА обусловливает ряд новых эффектов: в сочетании с мембрано-стабилизирующими препаратами противовирусная активность рекомбинантного интерферона возрастает в 10-14 раз, усиливается его иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е, отсутствуют побочные эффекты (гриппоподобные явления, головные боли, артралгия, галлюцинации, выпадение волос, диарея), возникающие при парентеральном введении препаратов интерферона. Установлено, что при длительном применении ВИФЕРОНА (в течение двух лет) не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность рекомбинантного интерферона-альфа 2. Взаимодействие компонентов ВИФЕРОНА позволяет значительно снизить курсовые дозы и продолжительность курсов антибиотико- и гормоно- терапии, а также уменьшить токсический эффект при применении иммуносупрессивных препаратов.

Доклинические испытания по оценке фармакокинетики альфа-2b интерферона в суппозиторной форме (препарат ВИФЕРОН) в сравнении с ректальным введением альфа-2b интерферона в виде раствора через катетер были проведены Научно-исследовательским центром токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ в рамках программы доклинических исследований нового препарата. В результате проведенных исследований установлено, что максимальные уровни альфа-2b интерферона в крови в обоих случаях были приблизительно одинаковы, так же как и время полувыведения интерферона (количественное определение интерферона проводилось в соответствии с существующими нормативными документами в биологическом тесте). Изучение фармакокинетики препарата ВИФЕРОН, суппозитории у беременных с урогенитальными инфекциями проводили с целью оптимизации схем применения препарата при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний: изучена динамика изменения уровней интерферона в крови, на основании полученных результатов были разработаны оптимальные схемы применения интерферонотерапии. Итоги этих исследований также свидетельствуют о проникновении альфа-2b интерферона в кровяное русло при ректальном введении. Кроме того, прямую кишку подразделяют на ампулярную часть, ampulla recti, и анальный канал, canalis analis. Ампулярная часть кишки наиболее расширена и занимает примерно две трети всей длины ее. Вверху она переходит в сигмовидную кишку, а внизу — в анальный канал, заканчивающийся заднепроходным отверстием (anus). Длина прямой кишки колеблется в пределах 12—18 см, причем ампулярная часть ее составляет 8—10 см, а анальный канал — 4—6 см. Особенности ректального введения лекарственных средств обусловлены гемодинамическими свойствами прямой кишки: наличием развитой капиллярной системы и богатого кровоснабжения. Кровь из внутреннего прямокишечного венозного сплетения по небольшим венам, прободающим мышечную оболочку кишки, направляется в наружное прямокишечное сплетение и затем через среднюю и нижнюю прямокишечные вены vv. rectalis media, inferior, поступает в системный кровоток, минуя печень. Таким образом, применение препарата ВИФЕРОН в ректальных суппозиториях позволяет достичь предельной абсорбции лекарственного средства практически с места его введения и гарантирует максимальное поступление в системный кровоток, что оказывает влияние на получение более быстрого и пролонгированного терапевтического результата. Наиболее важным доказательством того, что альфа-2b интерферон всасывается при ректальном введении, является клиническая эффективность препарата ВИФЕРОН, суппозитории при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях. Испытания препарата ВИФЕРОН, суппозитории на базе МОНИИАГ доказали высокую эффективность препарата при лечении беременных женщин с различными формами урогенитальных заболеваний. Включение препарата ВИФЕРОН в комплексную терапию беременных женщин позволило увеличить эффективность лечения урогенитального хламидиоза с 65,1% до 85,5%, уменьшить частоту рецидивов бактериального вагиноза у беременных, инфицированных микоплазмами и уреаплазмами, с 51% до 28%. Частота рецидивов генитального герпеса сократилась в 2 раза после проведенной терапии, преимущественно за счет его типичной формы тяжелого и среднетяжелого течения. В последующие 4-6 недель беременности у 72,4% беременных с типичной формой генитального герпеса не отмечено случаев рецидивов и др. Общая частота осложнений беременности таких, как угроза прерывания беременности, снижалась при инфекционной патологии на 30%, гестозов – на 21%, частота обострений бронхиальной астмы – на 18%. У новорожденных детей отмечена нормализация показателей гуморального иммунитета и интерферонового статуса. Это привело к снижению частоты синдрома инфицированности – в 2 раза, тяжелых форм внутриутробной инфекции в 3 раза, перинатальных осложнений неинфекционного характера и малых форм внутриутробной инфекции в 2 раза (3, 4). При изучении влияния виферонотерапии у беременных женщин с урогенитальными инфекциями на состояние неспецифического иммунитета у новорожденных, показано, что у беременных женщин с указанной патологией на фоне традиционной терапии рождаются дети с нарушениями в иммунной системе – прежде всего, с признаками незрелости иммунокомпетентных клеток, что отрицательно влияет на прогноз нормальных иммунных реакций со стороны ребенка. Однако, у пациенток, получавших во время беременности наряду с традиционной терапией препарат ВИФЕРОН, суппозитории, родились дети с фенотипическими и функциональными показателями врожденного иммунитета, близкими к таковым у новорожденных детей от здоровых матерей (5). Под руководством проф. М.В. Дегтяревой изучена эффективность препарата ВИФЕРОН, суппозитории при неонатальных пневмониях у новорожденных детей с различным гестационным возрастом. Доказано, что при применении препарата ВИФЕРОН на фоне стандартной терапии существенно сокращаются продолжительность заболевания (в среднем на 3-4 дня) и сроки приема антибиотиков (на 6-7 дней), в сравнении с использованием только стандартной терапии. При изучении эффективности препарата при врожденной герпесвирусной инфекции у новорожденных, в том числе недоношенных, установлено, что при лечении только стандартной терапией летальные исходы были в 30,6% случаев. При включении препарата ВИФЕРОН, суппозитории на фоне лечения стандартной терапией летальных исходов было только 8,3% (6). Доказательная база эффективности препарата ВИФЕРОН, суппозитории в настоящее время включает более 250 исследований, в том числе среди беременных женщин, новорожденных детей, детей старшего возраста с различными инфекционно-воспалительными заболеваниями.