Вирус SARS-CoV-2. Иммунный ответ.
Вирус SARS-CoV-2- это бета-коронавирус, сходный с другими коронавирусами, в частности, что и коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и MERS (ближневосточный респираторный синдром), а также нескольких коронавирусов летучих мышей.
Иммунный ответ обусловлен гуморальными и клеточными факторами, при этом заметную защитную роль против оболочечных антигенов вируса и мембранных антигенов инфицированной клетки играет синтез антител – как специфических(комплемент-связывающих, вирус-нейтрализирующих антител), так и неспецифических. Противовирусные антитела активизируют систему фагоцитоза, связывают внеклеточные вирусные частицы, блокируя их рецепторы, вызывают агломерацию вирионов и их опсонизацию, изменяют физико-химические свойства мембранных структур вириона, вследствие чего нарушается адсорбционная способность вируса. Но существенная роль в противовирусной резистенции организма отводится факторам и клеточного иммунитета. Основными клетками, участвующими в иммунных реакциях являются лимфоциты с маркерами СД4 ( Т-лимфоциты – хелперы) и СД8 (Т-лимфоциты-киллеры или цитотоксические). От их соотношения и функциональной активности в большей степени зависит вариант течения вирусной инфекции. Немаловажную роль в защите от вирусной инфекции играют и натуральные Т-киллеры (NK), способствующие обезвреживанию, инактивации и элиминации вирусов. Крайне важную роль в противостоянии вирусной агрессии играет система интерферонов. Интерфероны представляют собой группу особых белков, которые продуцируются иммунокомпетентными клетками человека и животных и обладающих высокой противовирусной активностью. В настоящее время интерфероны классифицируют по отличиям в генных последовательностях и иммуногенным свойствам, их подразделяют на 3 типа :
Интерфероны и их влияние на вирус SARS-CoV-2.
Несмотря на разнообразие генетического материала вирусов, интерфероны подавляют их репродукцию на стадии, обязательной для всех вирусов: они блокируют начало трансляции, т.е. синтез вирусспецифических белков, дискриминируя вирусные информационные РНК от клеточных. В частности, в качестве ключевых компонентов немедленного противовирусного ответа являются интерфероны I типа (ИФН), которые оказывают решающее влияние на ограничение репликации и распространения вируса, посредством аутокринной и паракринной сигнализации рецепторов ИФН I типа через IFNAR (это– ген, кодирующий мембранный белок типа I, который образует одну из двух цепей рецептора для интерферонов типа I, включая интерферон-альфа,- бета и-лямбда). Но при обследовании инфицированных пациентов с COVID-19 были обнаружены крайне низкие уровни циркулирующего IFN-β, а также нарушение продукции IFN-α, что характеризовало наиболее тяжелые случаи COVID-19. Было выяснено, что у больных с легкой и средне-тяжелыми формами COVID19 продукция ИФН-α была гораздо выше, чем у больных тяжелыми и критически формами заболевания – в этом случае продукция IFN-α была предельной низкой или отсутствовала вовсе (6,7).
Низкие уровни ИФН влияют на разные звенья процесса: 1) вирус SARS-CoV-2 незаметно реплицируется в клетках хозяина, не вызывая определяемого запуска системы интерферона, что сразу приводит к высокой вирусной нагрузке; 2) блокирование вирусом IFNAR-сигнала уменьшало инфильтрацию макрофагов, а замедленная индукция ИФН вирусом SARS-CoV вызывала накопление высокоактивированных макрофагов в легких, что приводило к повышенной продукции провоспалительных цитокинов и индуцировало иммунопатологию (цитокиновый шторм); 3) также у пациентов с тяжелым течением COVID-19 наблюдалось глубокое истощение и снижение функциональной активности NK-клеток, нарушением Т-клеточных реакций иммунитета, которые проявляются в виде лимфопении и функционального истощения Т-клеток (замедленный ответ системы интерферона может ингибировать пролиферацию Т-клеток, вызвать функциональное истощение и их гибель). В марте нынешнего года были опубликованы результаты исследования, изучающего влияние интерферона на рецептор АСЕ2, к которому присоединяется вирусный S-шип SARS-CoV-2. Результаты исследования показали, что связывание коронавирусов с мышиным ACE2 in vivo снижает экспрессию ACE2, что приводит к острой аспирационно-индуцированной недостаточности, в то время как повышение экспрессии АСЕ2 в эпителиальных тканях нижних дыхательных путей, особенно за счет воздействия экзогенного интерферона, повышает толерантность бронхолегочного дерева к вирусным инфекциям, в том числе и для вируса SARS-CoV-2 (4).
Можно ли использовать терапию интерфероном-α-2b для лечения и профилактики?
В связи с этими особенностями SARS-CoV-2 встал вопрос терапевтического или профилактического экзогенного введения ИФН для улучшения клинического прогноза и увеличения шансов на блокирование вирусной инфекции на самой ранней стадии. В мае 2020 года была опубликована работа, изучающая применение интерферона-α-2b при COVID-19. Ее результаты показали, что терапия интерфероном-α-2b сокращает продолжительность выделения вируса, коррелирующую со снижением маркеров острого воспаления, таких как С-реактивный белок и ИЛ-6 (5). На фоне применения его препаратов клетки частично восстанавливают врожденную иммунную чувствительность к SARS-CoV за счет способности блокировать ингибирование фактора транскрипции IRF-3, участвующего в индуцировании синтеза интерферона. Интерферон-α был включен в китайские рекомендации по диагностике и лечению пневмонии, ассоциированной с COVID-19 (2). В настоящее время препараты, содержащие ИФН-α (в интраназальной форме) включены и в отечественные рекомендации по лечению и профилактике инфекции, ассоциированной с COVID-19. Несмотря на то, что в клинические рекомендации входит интраназальная форма, дискутабельным остается опыт применения препаратов интерферона-α в свечах, особенно с антиоксидантами, обеспечивающими системное действие препарата. Целесообразность назначения именно этой лекарственной формы обусловлена тем, что суппозитории могут способствовать сокращению периода выделения вируса SARS-CoV-2 с фекалиями. Напомним, что, согласно результатам китайского исследования, с фекалиями вирус выделяется гораздо дольше, чем из верхних дыхательных путей (28 дней против 14 дней) (3).
Кроме препаратов, содержащих ИФН-α, существуют и индукторы интерферона. Это препараты, которые сами не содержат интерферон, а могут влиять на процесс выработки эндогенного интерферона, стимулируя его производство собственными имуннозависимыми клеткам. В частности, к подобным препаратам относятся «Кагоцел», «Амиксин» (тилорон), «Циклоферон»», умифеновир («Арбидол», «Арбивир», «Иммустат» и «Арпефлю»). Частично вошли (Умифеновир) во Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (Версия 7(03.06.2020)
Вирус SARS-CoV-2- это бета-коронавирус, сходный с другими коронавирусами, в частности, что и коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и MERS (ближневосточный респираторный синдром), а также нескольких коронавирусов летучих мышей.
Иммунный ответ обусловлен гуморальными и клеточными факторами, при этом заметную защитную роль против оболочечных антигенов вируса и мембранных антигенов инфицированной клетки играет синтез антител – как специфических(комплемент-связывающих, вирус-нейтрализирующих антител), так и неспецифических. Противовирусные антитела активизируют систему фагоцитоза, связывают внеклеточные вирусные частицы, блокируя их рецепторы, вызывают агломерацию вирионов и их опсонизацию, изменяют физико-химические свойства мембранных структур вириона, вследствие чего нарушается адсорбционная способность вируса. Но существенная роль в противовирусной резистенции организма отводится факторам и клеточного иммунитета. Основными клетками, участвующими в иммунных реакциях являются лимфоциты с маркерами СД4 ( Т-лимфоциты – хелперы) и СД8 (Т-лимфоциты-киллеры или цитотоксические). От их соотношения и функциональной активности в большей степени зависит вариант течения вирусной инфекции. Немаловажную роль в защите от вирусной инфекции играют и натуральные Т-киллеры (NK), способствующие обезвреживанию, инактивации и элиминации вирусов. Крайне важную роль в противостоянии вирусной агрессии играет система интерферонов. Интерфероны представляют собой группу особых белков, которые продуцируются иммунокомпетентными клетками человека и животных и обладающих высокой противовирусной активностью. В настоящее время интерфероны классифицируют по отличиям в генных последовательностях и иммуногенным свойствам, их подразделяют на 3 типа :
- Интеферон I типа (α, β, ω, ε) продуцируются и секретируются большинством клеток организма в ответ на действие вирусов и некоторых других агентов;2. Интерферон II типа относится ИФН-γ, который продуцируется клетками иммунной системы в ответ на действие чужеродных агентов;3. Интерферон III типа – недавно открытый ИФН-λ.
Интерфероны и их влияние на вирус SARS-CoV-2.
Несмотря на разнообразие генетического материала вирусов, интерфероны подавляют их репродукцию на стадии, обязательной для всех вирусов: они блокируют начало трансляции, т.е. синтез вирусспецифических белков, дискриминируя вирусные информационные РНК от клеточных. В частности, в качестве ключевых компонентов немедленного противовирусного ответа являются интерфероны I типа (ИФН), которые оказывают решающее влияние на ограничение репликации и распространения вируса, посредством аутокринной и паракринной сигнализации рецепторов ИФН I типа через IFNAR (это– ген, кодирующий мембранный белок типа I, который образует одну из двух цепей рецептора для интерферонов типа I, включая интерферон-альфа,- бета и-лямбда). Но при обследовании инфицированных пациентов с COVID-19 были обнаружены крайне низкие уровни циркулирующего IFN-β, а также нарушение продукции IFN-α, что характеризовало наиболее тяжелые случаи COVID-19. Было выяснено, что у больных с легкой и средне-тяжелыми формами COVID19 продукция ИФН-α была гораздо выше, чем у больных тяжелыми и критически формами заболевания – в этом случае продукция IFN-α была предельной низкой или отсутствовала вовсе (6,7).
Низкие уровни ИФН влияют на разные звенья процесса: 1) вирус SARS-CoV-2 незаметно реплицируется в клетках хозяина, не вызывая определяемого запуска системы интерферона, что сразу приводит к высокой вирусной нагрузке; 2) блокирование вирусом IFNAR-сигнала уменьшало инфильтрацию макрофагов, а замедленная индукция ИФН вирусом SARS-CoV вызывала накопление высокоактивированных макрофагов в легких, что приводило к повышенной продукции провоспалительных цитокинов и индуцировало иммунопатологию (цитокиновый шторм); 3) также у пациентов с тяжелым течением COVID-19 наблюдалось глубокое истощение и снижение функциональной активности NK-клеток, нарушением Т-клеточных реакций иммунитета, которые проявляются в виде лимфопении и функционального истощения Т-клеток (замедленный ответ системы интерферона может ингибировать пролиферацию Т-клеток, вызвать функциональное истощение и их гибель). В марте нынешнего года были опубликованы результаты исследования, изучающего влияние интерферона на рецептор АСЕ2, к которому присоединяется вирусный S-шип SARS-CoV-2. Результаты исследования показали, что связывание коронавирусов с мышиным ACE2 in vivo снижает экспрессию ACE2, что приводит к острой аспирационно-индуцированной недостаточности, в то время как повышение экспрессии АСЕ2 в эпителиальных тканях нижних дыхательных путей, особенно за счет воздействия экзогенного интерферона, повышает толерантность бронхолегочного дерева к вирусным инфекциям, в том числе и для вируса SARS-CoV-2 (4).
Можно ли использовать терапию интерфероном-α-2b для лечения и профилактики?
В связи с этими особенностями SARS-CoV-2 встал вопрос терапевтического или профилактического экзогенного введения ИФН для улучшения клинического прогноза и увеличения шансов на блокирование вирусной инфекции на самой ранней стадии. В мае 2020 года была опубликована работа, изучающая применение интерферона-α-2b при COVID-19. Ее результаты показали, что терапия интерфероном-α-2b сокращает продолжительность выделения вируса, коррелирующую со снижением маркеров острого воспаления, таких как С-реактивный белок и ИЛ-6 (5). На фоне применения его препаратов клетки частично восстанавливают врожденную иммунную чувствительность к SARS-CoV за счет способности блокировать ингибирование фактора транскрипции IRF-3, участвующего в индуцировании синтеза интерферона. Интерферон-α был включен в китайские рекомендации по диагностике и лечению пневмонии, ассоциированной с COVID-19 (2). В настоящее время препараты, содержащие ИФН-α (в интраназальной форме) включены и в отечественные рекомендации по лечению и профилактике инфекции, ассоциированной с COVID-19. Несмотря на то, что в клинические рекомендации входит интраназальная форма, дискутабельным остается опыт применения препаратов интерферона-α в свечах, особенно с антиоксидантами, обеспечивающими системное действие препарата. Целесообразность назначения именно этой лекарственной формы обусловлена тем, что суппозитории могут способствовать сокращению периода выделения вируса SARS-CoV-2 с фекалиями. Напомним, что, согласно результатам китайского исследования, с фекалиями вирус выделяется гораздо дольше, чем из верхних дыхательных путей (28 дней против 14 дней) (3).
Кроме препаратов, содержащих ИФН-α, существуют и индукторы интерферона. Это препараты, которые сами не содержат интерферон, а могут влиять на процесс выработки эндогенного интерферона, стимулируя его производство собственными имуннозависимыми клеткам. В частности, к подобным препаратам относятся «Кагоцел», «Амиксин» (тилорон), «Циклоферон»», умифеновир («Арбидол», «Арбивир», «Иммустат» и «Арпефлю»). Частично вошли (Умифеновир) во Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (Версия 7(03.06.2020)