ПРЕПАРАТЫ ИНТЕРФЕРОНА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ

Препараты интерферона: клинико-иммунологические аспекты противовирусной профилактики и терапии

Известно, что интерфероновые белки-цитокины выделяются многими клетками организма в ответ на вирусную агрессию. Основная цель интерферона – обеспечить иммунологический механизм защиты клеток от вирусной атаки за счет предотвращения размножения вируса в самой пораженной клетке, а также передача сигнальных молекул другим, свободным от заражения клеткам на выработку ими собственных белков-интерферонов. Также интерфероны активируют функцию цитотоксических Т-лимфоцитов, других клеток иммунной системы,  индуцируют экспрессию интерферон-стимулирующих генов для  синтеза белковых продуктов этих генов. По сути, открытие интерферонов в 50-х годах прошлого века позволило полностью пересмотреть наши взгляды на проблему лечения и профилактики вирусных инфекций [1-3].

В норме, в отсутствие  вирусной агрессии концентрация интерферона в плазме низкая и составляет в среднем 2-8 МЕ/мл, в интактных клетках синтез интерферона не осуществляется, однако уже через 30 минут  после внедрения вируса в клетку наблюдается  увеличение продукции интерферона: доказано, что при острой вирусной инфекции концентрация сывороточного интерферона достигает 128 МЕд/мл. При этом, чтобы достичь такого уровня интерферона необходимо время от 15 часов до 2-3 суток.  [4-7]. 

В процессе эволюции многие вирусы создали молекулярно-биологические механизмы противодействия интерфероновой защите – они подавляют синтез интерферона в клетке, что способствует уклонению вирусного патогена от иммунного ответа. А научными исследованиями последнего времени установлено, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий инфекцию COVID-19, так воздействует на альвеолярные макрофаги легочной ткани, что они вообще не дают интерферонового ответа и не стимулируют экспрессию интеферон-стимулированных генов! [8-10].

Именно по этой причине целесообразно в первые часы от начала заболевания и в профилактических целях создавать повышенную концентрацию экзогенного интерферона в плазе крови, иными словами, вводит лекарственные препараты на основе нативного белка-интерферона. В течение многих лет в мировой медицинской практике для этих целей весьма успешно используются препараты генноинженерного или рекомбинантного интерферона-α2b. Сегодня интерфероновые препараты применяют для лечения таких патологий, как ОРВИ и грипп,  вирусные гепатиты, герпес-вирусная и папилломавирусная инфекции, онкологическая патология, рассеянный склероз и ряд других заболеваний [11,12].

 На сегодняшний день на фармацевтическом рынке представлен обширный спектр препаратов интерферона, которые содержат в своём составе не только сам белок-интерферон, но и другие лекарственные компоненты, такие как антиоксиданты (Виферон), иммуноглобулины (Кипферон), соль гиалуроновой кислоты (Геаферон),  антимикотики (Микоферон, Вагиферон), пуриновый нуклеозид с лидокаином (Герпферон), антигистаминные (Гриппферон с лоратадином), кортикостероидные средства (Аллергоферон) и др. [13,14].

Особую роль в использовании интерфероновых препаратов в клинической практике играет та или иная лекарственная форма, с помощью которой интерферон доставляется в организм: рынок изобилует такими леформами, как водные растворы для интраназального применения, лиофилизированные формы для приготовления инъекционных растворов, мази, гели, ректальные и вагинальные суппозитории, аэрозоли… [15,16].

Лекарственная форма «гель», применяемая у пациентов интраназально,  позволяет действующему веществу препарата равномерно и дозированно, в течение примерно 5 часов, выделяться из гелевой субстанции, а сама физико-химическая структура геля обеспечивает более плотное прилегание к эпителию носовой полости, покрытому муцинозной слизью, проявляющему гидрофобные свойства [17,18].

В работе отечественных авторов показано, что препарат рекомбинантного интерферона в  форме геля или мази имеет свои преимущества, он позволяет достичь пролонгированного действия препарата, редко вызывает аллергию, хорошо всасывается, особенно в виде геля, что повышает эффективность лекарственного средства, а также оказывает увлажняющее действие, что позволяет применять их у детей в комплексной терапии ОРВИ и гриппа. По мнению авторов, действие интерферона тем эффективнее, чем раньше он начинает синтезироваться или поступать в организм извне  [19].

В педиатрической практике, для пожилых и маломобильных пациентов наиболее предпочтительны ректальные свечи (суппозитории): они удобны и безболезненны в применении, не причиняют дискомфорта больному,  а строение кровеносной системы человека позволяет доставлять действующее вещество из прямой кишки – минуя печень, где метаболизируются поступившие перорально лекарственные вещества –  сразу в большой круг кровообращения, таким образом сокращая время доставки интерферона к тканям и клеткам. Важно отметить, что препараты рекомбинантного интерферона-α2b, в частности с антиоксидантами,  можно применять беременным и детям с первых дней жизни [20-22].

 Сочетанное применение двух лекарственных форм – ректальных суппозиториев и геля, реализованных в препарате рекомбинантного интерферона -α2b с антиоксидантами (витаминами Е и С) позволило снизить 2- 4,5 раза продолжительность синдрома острого тонзиллита у пациентов с инфекционным мононуклеозом. Также, по данным российских ученых, при применении ректальных суппозиториев в сочетании с гелем отмечен более быстрый регресс клинико-лабораторных показателей и существенно сократилось время пребывания в стационаре [23].

Мета-анализ исследований по оценке эффективности комбинированного препарата на основе интерферона альфа-2b в сочетании с витаминами Е и С показал, что его добавление в схему лечения ОРВИ и гриппа у детей позволяет достоверно сократить продолжительность катаральных явлений, ринореи, интоксикации, лихорадочного синдрома, периода вирусовыделения, улучшить показатели иммунного ответа, что сопровождается снижением частоты осложнений и повторных заболеваний [24].

Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 усилила интерес ученых к препаратам на основе интерферона. В научной литературе последнего времени сообщаются факты о высокой чувствительности вируса SARS-CoV-2 к интерфероновым белкам: так, человеческий рекомбинантный ИФН-α2b полностью подавляет репродукцию вируса SARS-CoV-2 в культуре клеток Vero Cl008 при применении в концентрациях 102-106  МЕ/мл через 2 ч после инфицирования. А при обработке интерфероном культуры клеток, инфицированных коронавирусом, количество вирусной РНК  в них снижалась в 3 раза и репликация коронавируса уменьшалась на 90% [25-27].

В связи с этим, применение препаратов рекомбинантного интерферона для лечения коронавирусной инфекции становится этио-патогенетически оправданным.

Рациональная интерферонотерапия инфекции COVID-19 у детей позволила снизить время элиминации вирусного РНК антигена в мазках до 3-х дней (по сравнению с 10 днями в контрольной группе), а также уменьшить продолжительность клинических симптомов от 3-х до 5 дней по сравнению с 12 днями в контрольной группе [28].

Не менее важным аспектом является использование препаратов интерферона в качестве мер неспецифической профилактики  острых вирусных респираторных инфекций, включая COVID-19. Смазывание носовой полости интерфероновым гелем и мазью перед выходом на улицу надёжно защищает от проникновения вируса к клеткам слизистого эпителия. Более того, отечественные ученые доказали высокую эффективность и безопасность интерферона α-2b с антиоксидантами (Виферон®- гель) у новорожденных детей и их матерей в отношении ОРВИ и COVID-19. По данным авторов, использование данного препарата приводило к уменьшению эпизодов ОРВИ у матерей до 11,1% (против 14,9%), что свидетельствуют в пользу необходимости использования   этих средств в профилактике как сезонных ОРВИ, так и новой коронавирусной инфекции у матерей и новорожденных [29].

По данным китайских исследователей, ни один из 2415 медицинских работников, контактировавших с больными COVID-19  применявших профилактически в интраназальной форме  препарат  экзогенного интерферона-a2b,  не заразился коронавирусом  SARS-CoV-2 [30].

Таким образом, опыт зарубежных и отечественных ученых убедительно свидетельствует о необходимости широкого использования препаратов рекомбинантного интерферона в целях профилактики и терапии ОРВИ, включая инфекцию COVID-19.

1.Саидов С.С., Ионов С.Н., Саидов А.С., Красовская Л.В., Заботнов А.В. Влияние типов интерферонов на профилактику и лечение COVID-19. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ».// Реабилитация, Врач и Здоровье. 2021;5(53):17-22. https://doi.org/10.20340/vmi-rvz.2021.5.COVID;

2.Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005;

3.Вавиленкова Ю.А. Современные представления о системе интерферона //Вестник Смоленской государственной медицинской академии, 2012, №2, С.74-82;

4. Le Page C., Génin P., Baines M.G., Hiscott J. Interferon activation and innate immunity // Rev. Immunogenet. 2000. Vol. 2. № 3. P. 374–386; PMID: 11256746;

 5. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections //J Interferon Cytokine Res. 2004 Aug;24(8):439-54. doi: https://doi.org/10.1089/1079990041689665;

6. Gary E. et al.Interferon responses in viral pneumonias Perspective //Science -2020 DOI:  https://doi.org/10.1126/science.abd2208;

7. Вавиленкова Ю.А. Современные представления о системе интерферона //Вестник Смоленской государственной медицинской академии, 2012, №2, С.74-82;

8. Dalskov L., et al. // SARS‐CoV‐2 evades immune detection in alveolar macrophages. // EMBO Reports -2020, e51252; DOI: https://doi.org/10.15252/embr.202051252;

 9. Vanderheiden A. et al. // Type I and Type III IFN Restrict SARS-CoV-2 Infection of Human Airway Epithelial Cultures. // bioRxiv 2020.05.19.105437; DOI: https://doi.org/10.1101/2020.05.19.105437;

10. Dominguez Andres A. et al. // SARS-CoV-2 ORF9c Is a Membrane-Associated Protein that Suppresses Antiviral Responses in Cells. // bioRxiv 2020.08.18.256776 DOI:  https://doi.org/10.1101/2020.08.18.256776;

11.Денисов Л.А., Шолохов И.В. Открытие интерферона и его клиническое применение //  Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение,  2017, №1 , С.23-31 ISSN: 2305-3496;

12.Валиев Т.Т. Клиническое применение интерферонов: современный взгляд на вопросы эффективности и безопасности. Обзор литературы. Педиатрия. // Consilium Medicum. 2020; 3: 95–104. DOI: 10.26442/26586630.2020.3.200286;

13.Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств).// М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005;

14. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Теоретические и прикладные аспекты системы интерферонов: к 60-летию открытия интерферонов // Вопросы вирусологии. 2018; 63(1): 10-18. doi: http://dx.doi.org/10.18821/0507-4088-2018-63-1-10-18;

15. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона. Смоленск, 2002.- 245 с.;

16. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Интерфероны и индукторы интерферонов // Иммунология / Под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллаханова. – М., 2011. – С. 80–98;

17.Гладкая  Ю.В.,  Лосенкова С.О. Биофармацевтическое исследование степени высвобождения 2этил-6 метил-3гидроксипиридина сукцината из интраназального геля методом диализа //Вестник Смоленской медицинской академии, 2018, Т.14, №4, С.165-170;

18. Киржанова Е.А с соавт. Микро-и наночастицы из альгината хитозана для трансмукозальной доставки белка // Вестн.Моск.Ун-та, сер2 Химия, 2016. Т.57, №», С.103-111;

19. Шамшева О.В. , Новосад Е.В. Полеско, И.В., Учайкин В.Ф.,. Малиновская В.В, Семененко Т.А.. Наружные формы рекомбинантного интерферона альфа-2b – мазь и гель в комплексной терапии ОРВИ и гриппа у детей. // Детские инфекции. 2020; 19(2):42-46. https://doi.org/10.22627/2072-8107-2020-19-2-42-46;

20.Савенкова М.С., Савенков М.П. Использование в педиатрической практике препаратов рекомбинантного интерферона альфа-2bв лекарственной форме суппозитории ректальные: кому? когда? какие? // Детские инфекции. 2021; 20(1):45-49. https://doi.org/10.22627/2072-8107-2021-20-1-45-4;

21.Малиновская В.В., Баранов И.И., Выжлова Е.Н., Шувалов А.Н. Лечение острых респираторных инфекций у беременных // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 4. С. 72–78. doi: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2019-14006;

22 .Ших Е.В., Дорофеева М.Н. Рекомбинантный интерферон альфа-2b с антиоксидантами (альфа токоферола ацетат и аскорбиновая кислота): эффективность с точки зрения взаимодействия компонентов //Обзоры литературы, ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ, Москва, 2015;

23. Мартынова Г.П., Иккес Л.А., Богвилене Я.А. Клиническая эффективность комплексного использования двух лекарственных форм рекомбинантного интерферона a-2b в терапии инфекционного мононуклеоза у детей. Детские инфекции. 2019; 18(1):42-47 https://doi.org/10.22627/2072-8107-2019-18-1-42-47;

24. Руженцова Т.А., Мешкова Н.А., Хавкина Д.А. Влияние терапии комбинированным препаратом интерферона альфа-2b с витаминами Е и С на течение ОРВИ и гриппа в детском возрасте: результаты мета-анализа.// Инфекционные болезни. 2020; 18(2): 68–78. DOI: https://doi.org/10.20953/1729-9225-2020-2-68-78;

25. Vanderheiden А. et al. // Type I and Type III IFN Restrict SARS-CoV-2 Infection of Human Airway Epithelial Cultures. // BioRxiv, – 2020.05.19.105437; DOI:  https://doi.org/10.1101/2020.05.19.105437;

 26. Логинова С.Я., Щукина В.Н., Савенко С.В., Борисевич С.В. Активность человеческого  рекомбинантного интерферона альфа-2b in vitro в отношении вируса SARS-CoV-2  // Вопросы вирусологии. 2021; 66(2): 123-128. DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-13;

 27. Lokugamage K.G., Schindewolf C., Menachery V.D. SARSCoV-2 sensitive to type I interferon pretreatment. //bioRxiv. 2020; 03.07.982264. Preprint. https://doi.org/10.1101/2020.03.07.982264;

28. Мартынова Г.П., Строганова М.А.,  Богвилене  Я.А., Ахметова В.А. Иккес Л.А , Колодина А.А. Белкина А.Б., Карасев. А.В. Оптимизация противовирусной терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей. //Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2021; 100 (3): 208–218;

29. Бочарова И.И., Зароченцева Н.В., Аксёнов А.Н., Малиновская В.В., Выжлова Е.Н., Семененко Т.А., Суворов А.Ю. Профилактика ОРВИ у новорожденных детей и их матерей в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021; 20(2): 66–74. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-2-66-74;

30. Zhou Q. Chen V., Shannon C.P., Wei X.S., Xiang X., Wang X., Wang Z.H., Tebbutt S.J., Kollmann T.R., Fish E.N. Interferon-α2b Treatment for COVID-19 // Front. Immunol.,2020.May 15;11:1061. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01061. eCollection 2020.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

три + 5 =