ДЕЛЬТА-ШТАММ КОРОНАВИРУСА SARS-CоV-2 В КОНТЕКСТЕ ВАКЦИНАЦИИ И ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ

31 мая 2021 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) присвоила новым мутациям вируса SARS-CoV-2 буквы греческого алфавита, чтобы избежать путаницы и географической стигматизации. Так, штамм B.1.1.7 («британский) имеет обозначение альфа, штамм B.1.351 («Южноафриканский») – бета, штамм P.1 («бразильский») - гамма и штамм B.1.617.2 («индийский») – дельта [1].

Штамм дельта был впервые выявлен в Индии в октябре 2020 года, а 7 октября 2020 года его геном был опубликован в международной базе GISAID. Штамм дельта распространяется на 50% быстрее варианта альфа, который, в свою очередь, был на 50% заразнее первоначального штамма коронавирусной инфекции. Таким образом, в сравнении с образцами вируса в начале пандемии, штамм дельта является на 75% более контагиозным, для него характерна значительно повышенная заразность, если сравнивать с исходным уханьским и даже «британским» - альфа, B.1.1.7 вариантами [2].

Что произошло, в чем суть мутации? Данная мутация называется P681R, она расположена в районе так называемой «фуриновой вставки» - небольшого фрагмента S- белка, в котором перед проникновением в клетку может проходить разрезание сайта, состоящего из пяти аминокислот. Разрыв связи между субъединицами S1 и S2 S-белка с помощью фурина высвобождает S-шипы вириона для того, чтобы в момент проникновения в клетку их повторно могла отрезать сериновая протеаза TMPRSS2, которая должна быстро погрузиться в мембрану клетки-хозяина своей гидрофобной областью. У дельта-варианта коронавируса исходная аминокислота пролин заменена на аргинин (P681R), а это приводит к тому, что аминокислотная последовательность становится менее кислотной. Таким образом, чем более щелочной становится последовательность аминокислот, тем эффективнее фурин распознает и разрезает аминокислотный сайт. Следовательно, чем больше фуриновых разрезов, тем больше возникает S-белковых шипов коронавируса, облегчающих проникновение в эпителиальные клетки организма человека: у штамма дельта в боевой готовности для инфицирования клеток находятся 75% S-белковых шипов (у альфа штамма – 50%, а у предшественника нового коронавируса – штамма SARS-СoV, возбудителя «атипичной пневмонии» только 10%). Следует отметить, что у ближайших родственников SARS-CoV-2 этой фуриновой вставки нет. Именно этим объясняется высокая заразность штамма дельта [3].

Интересную работу провели ученые из Великобритании и США. Они предположили, что высокая трансмиссивность вируса связана не только с изменениями в S-белке. Так, например, у «британского» штамма по сравнению с коронавирусом первой волны была повышена экспрессия белков Orf9b и Orf6, а также N-белка. Экспрессия субгеномных РНК, с которых транскрибируются эти белки возросла, а уровень интерферона, продуцируемого клетками хозяина - снизился. Белки Orf9b и Orf6 подавляют первичный иммунный ответ, что увеличивает вирусную репликацию. В частности, белок ORF-9b попадая в митохондрии, вызывает митохондриальную дисфункцию и дисбаланс всего окислительно-восстановительного гомеостаза. Для усиления функции вирусной РНК-полимеразы, этот белок, через контролирование Hsp90 (белка теплового шока, обеспечивающего «правильное» сложение других белков) ингибирует активность лизосом, что приводит к агрегации (склеиванию) белка в инфицированных клетках, вызывая процесс мисфолдинга - неправильного сворачивания белка во всей клетке [4].

Штамм дельта, как и другие мутационные разновидности коронавируса SARS-CoV-2, научился активно обходить интерфероновую защиту организма. Так японский Yoriyuki Konno с соавторами показали, что белок, экспрессируемый с гена ORF3b сильно подавляет синтез интерферонов I типа у пациентов с COVID-19. Ученые из Франции выяснили, что при COVID-19 нарушаются функции плазмоцитоидных дендритных клеток, которые продуцируют интерфероны I типа. У пациентов с тяжелой формой оказался низким уровень экспрессии пяти основных интерферон-стимулирующих генов — MX2, ISG15,IRF7, BST2, IFITM2 и ADAR. Американские авторы, в частности Ана Домингес с соавторами показали, что белок ORF9c (отвечающий за формирование нуклеокапсида вируса) также способствует уклонению патогена от иммунного ответа [5-12].

Исследования последних 2-х лет показали, что коронавирусный фермент эндорибонуклеаза подавляет раннюю активацию интерферона не только в эпителиальных клетках, но и в и макрофагах: S-белок вируса SARS-CoV-2 связывается не только с рецептором фермента ACE2 на поверхности эпителиальных клеток, но и с лектинами иммунных клеток хозяина С-типа, которые экспрессируются дендритными клетками и макрофагами, а также лектинами L-типа, которые экспрессируются на поверхностях широкого спектра клеток, участвующих в иммунном ответе. Связывание лектиновых рецепторов S-белком коронавируса подавляет функцию макрофагов, вызывая высвобождение прововоспалительных цитокинов и апоптоз Т-лимфоцитов, что также может приводить к неадекватному иммунному ответу в виде «цитокинового шторма» [13, 14,15].

И наконец – «вишенка на торте». Найден новый механизм ингибирования синтеза интерферона коронавирусом. Установлено, что вирусный белок NSP1 блокирует выход из ядра клетки мРНК, содержащей «инструкции» для иммунной системы, в частности для синтеза интерферонов. В этой связи, пораженная клетка, не получающая необходимого сигнала о синтезе интерферона, его производство при вирусной агрессии практически не начинает [16].

Итак, новый коронавирус активно подавляет продукцию интерфероновых белков – естественную защиту от вирусов. Безусловно, вакцинные препараты создают определенный уровень нейтрализующих антител, стимулируют активность Т-клеточного иммунитета, в частности – NK-клеток («нормальных киллеров). Однако, в довакцинный и межвакцинный периоды, когда титр антител еще только формируется, а также в поствакцинный период, когда повторное заражение коронавирусом также возможно, встает сакраментальный вопрос: как предотвратить вирусную агрессию? Ответ может быть только один – рациональная иммунопрофилактика и иммунотерапия препаратами интерферона!

В работах 2020-2021 года отечественные авторы дают подробное описание эффективности рациональной интерферонотерапии препаратом рекомбинантного интерферона α2b с антиоксидантами ВИФЕРОН®. Авторы предлагают назначать высокие дозы препарата в различных возрастных группах – от 1 млн. МЕ до 3 млн. МЕ в сутки. Кроме того рекомендовано интраназальное применение препарата в лекарственной форме гель в суточной дозе 36 тыс. МЕ [17,18,19].

Иностранные исследователи также подчёркивают, что ЕС50 (полумакисимальная эффективная концентрация интерферона, при лечении COVID-19 составляет 1,35 МЕ/мл [20,21,22].

Таким образом, применение препаратов рекомбинантного интерферона-α2b может являться надёжным средством защиты от инфекции в меж/поствакцинный периоды COVID-19, вызванной штаммом дельта коронавируса SARS-CoV-2.