Дельта-штамм коронавируса sars-cоv-2 в контексте вакцинации и иммунопрофилактики

Дельта-штамм коронавируса sars-cоv-2 в контексте вакцинации и иммунопрофилактики

31 мая 2021 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) присвоила новым мутациям вируса SARS-CoV-2 буквы греческого алфавита, чтобы избежать путаницы и географической стигматизации. Так, штамм B.1.1.7 («британский) имеет обозначение альфа, штамм B.1.351 («Южноафриканский») – бета, штамм P.1 («бразильский») – гамма и штамм B.1.617.2 («индийский») – дельта [1].

Штамм дельта был впервые выявлен в Индии в октябре 2020 года, а 7 октября 2020 года его геном был опубликован в международной базе GISAID. Штамм дельта распространяется на 50% быстрее варианта альфа, который, в свою очередь, был на 50% заразнее первоначального штамма коронавирусной инфекции. Таким образом, в сравнении с образцами вируса в начале пандемии, штамм дельта является на 75% более контагиозным, для него характерна значительно повышенная заразность, если сравнивать с исходным уханьским и даже «британским» – альфа, B.1.1.7 вариантами [2].

Что произошло, в чем суть мутации? Данная мутация называется P681R, она расположена в районе так называемой «фуриновой вставки» – небольшого фрагмента S- белка, в котором перед проникновением в клетку может проходить разрезание сайта, состоящего из пяти аминокислот. Разрыв связи между субъединицами S1 и S2 S-белка с помощью фурина высвобождает S-шипы вириона для того, чтобы в момент проникновения в клетку их повторно могла отрезать сериновая протеаза TMPRSS2,  которая должна быстро погрузиться в мембрану клетки-хозяина своей гидрофобной областью. У дельта-варианта коронавируса исходная аминокислота пролин заменена на аргинин (P681R), а это приводит к тому, что аминокислотная последовательность становится менее кислотной. Таким образом, чем более щелочной становится последовательность аминокислот, тем эффективнее фурин распознает и разрезает аминокислотный сайт. Следовательно, чем больше фуриновых разрезов, тем больше возникает S-белковых шипов коронавируса, облегчающих проникновение в эпителиальные клетки организма человека: у штамма дельта в боевой готовности для инфицирования клеток находятся 75% S-белковых шипов (у альфа штамма – 50%, а у предшественника нового коронавируса – штамма SARS-СoV, возбудителя «атипичной пневмонии» только 10%). Следует отметить, что у ближайших родственников SARS-CoV-2 этой фуриновой вставки нет. Именно этим объясняется высокая заразность штамма дельта [3].

Интересную работу провели ученые из Великобритании и США. Они предположили, что высокая трансмиссивность вируса связана не только с изменениями в S-белке. Так, например, у «британского» штамма по сравнению с коронавирусом первой волны была повышена экспрессия белков Orf9b и Orf6, а также N-белка. Экспрессия субгеномных РНК, с которых транскрибируются эти белки возросла, а уровень интерферона, продуцируемого клетками хозяина – снизился. Белки Orf9b и Orf6 подавляют первичный иммунный ответ, что увеличивает вирусную репликацию. В частности, белок ORF-9b попадая в митохондрии, вызывает митохондриальную дисфункцию и дисбаланс всего окислительно-восстановительного гомеостаза. Для усиления функции вирусной РНК-полимеразы, этот белок, через контролирование Hsp90 (белка теплового шока, обеспечивающего «правильное» сложение других белков) ингибирует активность лизосом, что приводит к агрегации (склеиванию) белка в инфицированных клетках, вызывая процесс мисфолдинга – неправильного сворачивания белка во всей клетке [4].

Штамм дельта, как и другие мутационные разновидности коронавируса SARS-CoV-2, научился активно обходить интерфероновую защиту организма. Так японский Yoriyuki Konno с соавторами  показали, что белок, экспрессируемый с гена ORF3b сильно подавляет синтез интерферонов I типа у пациентов с COVID-19. Ученые из Франции выяснили, что при COVID-19 нарушаются функции плазмоцитоидных дендритных клеток, которые продуцируют интерфероны I типа. У пациентов с тяжелой формой оказался низким уровень экспрессии пяти основных интерферон-стимулирующих генов — MX2, ISG15,IRF7, BST2, IFITM2 и ADAR. Американские авторы, в частности Ана Домингес с соавторами показали, что белок ORF9c (отвечающий за формирование нуклеокапсида вируса) также способствует уклонению патогена от иммунного ответа [5-12].

Исследования последних 2-х лет показали, что коронавирусный фермент  эндорибонуклеаза подавляет раннюю активацию интерферона не только в эпителиальных клетках, но и в и макрофагах: S-белок вируса SARS-CoV-2 связывается не только с рецептором фермента ACE2 на поверхности эпителиальных клеток, но и с лектинами иммунных клеток хозяина С-типа, которые экспрессируются дендритными клетками и макрофагами, а также лектинами L-типа, которые экспрессируются на поверхностях широкого спектра клеток, участвующих в иммунном ответе. Связывание лектиновых рецепторов S-белком коронавируса подавляет функцию макрофагов, вызывая высвобождение прововоспалительных цитокинов и апоптоз Т-лимфоцитов, что также может приводить к неадекватному иммунному ответу в виде «цитокинового шторма» [13, 14,15].

И наконец – «вишенка на торте». Найден новый механизм ингибирования синтеза интерферона коронавирусом. Установлено, что вирусный белок NSP1 блокирует выход из ядра клетки мРНК, содержащей «инструкции» для иммунной системы, в частности для синтеза интерферонов. В этой связи, пораженная клетка, не получающая необходимого сигнала о синтезе интерферона, его производство при вирусной агрессии практически не начинает [16].

Итак, новый коронавирус активно подавляет продукцию интерфероновых белков – естественную защиту от вирусов. Безусловно, вакцинные препараты создают определенный уровень нейтрализующих антител, стимулируют активность Т-клеточного иммунитета, в частности – NK-клеток («нормальных киллеров). Однако, в довакцинный и межвакцинный периоды, когда титр антител еще только формируется, а также в поствакцинный период, когда повторное заражение коронавирусом также возможно, встает сакраментальный вопрос: как предотвратить вирусную агрессию? Ответ может быть только один – рациональная иммунопрофилактика и иммунотерапия препаратами интерферона!

В работах 2020-2021 года отечественные авторы дают подробное описание эффективности рациональной интерферонотерапии препаратом рекомбинантного интерферона α2b с антиоксидантами. Авторы предлагают назначать высокие дозы препарата в различных возрастных группах – от 1 млн. МЕ до 3 млн. МЕ в сутки. Кроме того рекомендовано интраназальное применение препарата в лекарственной форме гель в суточной дозе 36 тыс. МЕ [17,18,19].

Иностранные исследователи также подчёркивают, что ЕС50 (полумакисимальная эффективная концентрация интерферона, при лечении COVID-19 составляет 1,35 МЕ/мл [20,21,22].

Таким образом, применение препаратов рекомбинантного интерферона-α2b может являться надёжным средством защиты от инфекции в меж/поствакцинный периоды COVID-19, вызванной штаммом дельта коронавируса SARS-CoV-2.

1.https://www.who.int/ru

2.Concerns surrounding new strains of SARS-CoV-2 (hCoV-19), the virus behind the COVID-19 pandemic, have been developing. This report outlines the prevalence of the B.1.617.2 lineage in the world, how it is changing over time, and how its prevalence varies across different locations.  // B.1.617.2 Lineage Report https://outbreak.info/situation-reports?pango=B.1.617.2

3.Finkel Y., Gluck A., Nachshon A., Winkler R., Fisher T., Rozman B., Mizrahi O.,Lubelsky Y., Zuckerman B., Slobodin B., Yahalom-Ronen Y., Tamir H., Ulitsky I.,Israely T., Paran N., Schwartz M., Stern-Ginossar N. SARS-CoV-2 uses a multipronged strategy to impede host protein synthesis. // Nature. -2021 Jun;594(7862):240-245.doi: 10.1038/s41586-021-03610-3.

4.Thorne, L. G. et al. // Evolution of enhanced innate immune evasion by the SARSCoV-2 B.1.1.7 UK variant // bioRxiv, preprint, posted June 07, 2021. doi:10.1101/2021.06.06.446826; 2. https://medach.pro/post/2383

5.Konno Y., et al. // SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. //bioRxiv, May 12, 2020; DOI: 10.1101/2020.05.11.088179;

6.Saichi M. et al. // Single cell RNA sequencing of blood antigen-presenting cells in severe Covid-19 reveals multi-process defects in antiviral immunity // bioRxiv, 2020. DOI: 10.1101/2020.07.20.212837;

7.Kikkert M. Innate Immune Evasion by Human Respiratory RNA Viruses. J Innate Immun. 2020;12(1):4-20. doi: 10.1159/000503030;

8.Vanderheiden A., et al. // Type I and Type III IFN Restrict SARS-CoV-2 Infection of Human Airway Epithelial Cultures. // bioRxiv 2020.05.19.105437; DOI: 10.1101/2020.05.19.105437;

9.Konno Y., et al. // SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. //bioRxiv, May 12, 2020; DOI: 10.1101/2020.05.11.088179;

10.Saichi M. et al. // Single cell RNA sequencing of blood antigen-presenting cells in severe Covid-19 reveals multi-process defects in antiviral immunity // bioRxiv, 2020. DOI: 10.1101/2020.07.20.212837;

11.Dominguez Andres A., et al. // SARS-CoV-2 ORF9c Is a Membrane-Associated Protein that Suppresses Antiviral Responses in Cells. // bioRxiv 2020.08.18.256776; DOI: 10.1101/2020.08.18.256776;

12.Zhang Y., et al. // The ORF8 Protein of SARS-CoV-2 Mediates Immune Evasion through Potently Dwnregulating MHC-I. // bioRxiv, 2020.05.24.111823

13.Deng X. et al. Coronavirus Interferon Antagonists Differentially Modulate the Host Response during Replication in Macrophages //https://www.biorxiv.org/content/10.1101/782409v1.full Posted September 25, 2019).

14.Chen C., Zhou Y., Wang D.W. SARS-CoV-2: a potential noveletiology of fulminant myocarditis.// Herz. 2020;10.1007/s00059-020-04909-z. doi:10.1007/s00059-020-04909-z

15.Chiodo F. et al. // Novel ACE2-independent carbohydrate-binding of SARS-CoV-2 spike protein to host lectins and lung microbiota. // BioRxiv, May 14, 2020; DOI: 10.1101/2020.05.13.092478 )

16.Finkel Y., Mizrahi O., Nachshon A., Weingarten-Gabbay S., Morgenstern D., Yahalom-Ronen Y., Tamir H., Achdout H., Stein D., Israeli O., Beth-Din A., Melamed S., Weiss  S.,Israely T., Paran N., Schwartz M., Stern-Ginossar N. The coding capacity of SARS-CoV-2. //Nature. -2021 Jan;589(7840):125-130. doi: 10.1038/s41586-020-2739-1.

17.Малиновская В.В., Коржов И.В., Мосягин И.Г. Актуальные аспекты противовирусной терапии ОРВИ и гриппа в воинских коллективах // Морская медицина. 2020. Т. 6, № 1. С. 15–00, http://dx.doi.org/10.22328/2413-5747-2019-5-4-15-23.;

18.Строганова М.А., Мартынова Г.П., Богвилене Я.А., Ахметова В.А. // Эффективность комплексной терапии препаратами рекомбинантного интерферона альфа 2b (ВИФЕРОН®) в лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей. // Тезисы доклада научно-практической конференции «Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы». Москва, 24–26 мая 2021 года, С.153.- eLIBRARY ID: 46214071 

19.Мордык А. В., Сайфулина М. Л., Багишева Н. В., Антипова Е. П. Профилактика COVID-19 в семейных очагах // Лечащий Врач. 2021; 2 (24): 61-63. DOI: 10.26295/OS.2021.92.25.012

20.Dong, L., Hu, S., Gao, J., 2020. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19).// Drug Discov. Ther. 14, 58–60. https://doi.org/10.5582/ddt.2020.01012;

21.Sheahan T.P., Sims A.C., Leist, S.R. Schäfer A. et al., Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. //Nat. Commun. – 2020. 11. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6;

22.Sallard E., Lescure F-X., Yazdanpanah Y., France Mentre F. et al., Type 1 interferons  as  a potential  treatment against COVID-19// Antiviral Research-2020, 178  https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104791

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

1 × 5 =

Статьи по теме

Феномен ade и массовая вакцинация

Формирование массового популяционного иммунитета против инфекции COVID-19 невозможно без проведения массовой вакцинации. Согласно эпидемиологическим законам, вакцинопрофилактика более чем 60% населения, как правило, приводит к завершению эпидситуации.

Вакцинация и рациональная интерферонотерапия

Наиболее действенным средством для борьбы с вирусными и бактериальными инфекциями, безусловно является вакцинация. Впервые методику вакцинопрофилактики предложил английский врач Эдуард Дженнер.
Актуальные аспекты иммунопрофилактики

Актуальные аспекты иммунопрофилактики ОРВИ и COVID-19

Актуальные аспекты иммунопрофилактики лечение коронавирусных инфекций представляет собой довольно сложную клиническую задачу. Известно, что в  процессе биологической эволюции природа наградила организм человека великолепным механизмом противостояния вирусным атакам, который реализован в…