ИНТЕРФЕРОНЫ - КАК УНИВЕРСАЛЬНЫЕ АНТИВИРУСНЫЕ ПРОТЕКТОРЫ В ПЕРИОД ПАНДЕМИИ И СЕЗОННЫХ ОРВИ

Интерфероны — естественные белки организма, основная цель которых — обеспечивать антивирусную защиту клетки. Впервые об интерферонах стали говорить более 60 лет назад, когда англичанин А. Айзек и швейцарец Дж. Линдеман в 1957 году впервые открыли явление вирусной интерференции. Суть открытия заключалась в следующем: лабораторные мыши, зараженные одним видом вируса, не заражались при этом другим вирусом. Ученые выяснили, что один вирус, находящийся в организме в данное время, запускает синтез особых белков, которые в свою очередь как бы «не пускают» другой вирус, который пытается совершить вирусную атаку. Эти белки, исходя из открытого учеными феномена, так и назвали — интерфероны. [1].

В 1961 году английский вирусолог Дж. Тиррел открыл коронавирусы и первым в мире применил на себе и своих сотрудниках интраназальный препарат с белком-интерфероном. Ученый предварительно закапал препарат в нос, а затем принудительно заразил себя и других вирусом Коксаки: ни сам исследователь, ни его сотрудники в ходе данного эксперимента не заразились [2].

Уже через пять лет после открытия интерферон альфа-2b был включен ВОЗ в список лекарственных препаратов, а в международной классификации лекарственных средств ему был присвоен код L03AB05 [3].

За прошедшие годы в научном мире интерес к интерфероновой тематике не ослабевал, с 1957 года по настоящее время в мире было опубликовано более 200 тыс. научных работ, посвященных изучению интерферона, а также его применению в клинической практике. Казалось бы, про интерферон уже все было известно. Однако с конца 2019 года наблюдается новый всплеск интереса к интерферону. Конечно, данный интерес возник благодаря появлению нового штамма коронавируса SARS-CoV-2, вызвавшего пандемию COVID-19. В 2020 году опубликовано 5834 научные статьи по теме интерферона, а за 11 месяцев 2021 года — 5008 работ [4].

Интерфероны возникли много сотен миллионов лет назад, когда у первых позвоночных сформировалась иммунная система. Однако с самого начала они отличались от других факторов иммунитета: их основным действием является элиминация чужеродных нуклеиновых кислот, тогда как остальные факторы направлены на борьбу с чужеродными белками. Система интерферона не имеет ни специализированных клеток, ни органов, она существует в каждой клетке, так как каждая клетка может быть заражена вирусом и должна иметь систему распознавания и элиминации чужеродной генетической информации (нуклеиновой кислоты). [5].

Иными словами, интерфероны стоят на защите нашей видовой идентичности, они не позволяют вирусам внедрять свои РНК или ДНК в генетический аппарат клетки.

На сегодняшний день интерфероновые белки (ИФН) представлены тремя типами: ИФН I типа (α -альфа, β-бета, ω-омега), ИФН II типа (γ-гамма), ИФН III типа (λ-лямбда). При этом, если ИФН-α кодируется 24 (!) генами, то ИФН-β — только одним геном, и все они локализуются в 9-й хромосоме человека. Ген, который кодирует ИФН-γ, расположен в 12-й хромосоме. Именно интерфероны I типа — α, β и ω являются первой линией противовирусной защиты организма [6,7 ].

По химической природе интерфероны — полипептиды, состоящие из 166 аминокислот, специфическим рецептором для них является CD118, который присутствует на мембранах многих клеток человеческого организма — когда ИФН соединяется с этим рецептором, образуется белковый комплекс ИФН-α + CD118, который погружается внутрь клетки, после чего CD118 освобождается от белка-интерферона и возвращается на поверхность клеточной мембраны [8].

Основными продуцентами белков-интерферонов являются эпителиальные клетки, фибробласты и многие иммуноциты — клетки иммунной системы: макрофаги, дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты. До недавнего времени основным «поставщиком» белка-интерферона для лекарственных препаратов служили лейкоциты. Кроме того, известно, что клетки лимфоидных органов — селезенки, миндалин, а также костного мозга могут синтезировать интерферон не хуже, чем вышеперечисленные структуры [9,10].

Механизм противовирусного действия интерферона изучен досконально. Интерферон не действует на вирус прямо, основной мишенью ИФН является остановка процесса трансляции вирусных РНК на рибосомах инфицированной клетки, иными словами, ИФН прерывает репродукцию (размножение) вируса. Интерферон увеличивает продукцию протеинкиназы, которая фосфорилирует один из факторов инициации трансляции и ингибирует синтез белка. Под влиянием интерферона накапливается фермент олигоаденилатсинтетаза, приводящий к образованию 2,5-олигоадениловой кислоты — она активирует клеточную эндонуклеазу, которая разрушает молекулы вирусной информационной РНК (иРНК), в том числе и матричную РНК (мРНК), которая обеспечивает репликацию вируса в клетке. Таким образом, под влиянием интерферона блокируется синтез вирусных макромолекул. В целом каскад сложных молекулярно-биологических реакций приводит к тому, что интерферон индуцирует синтез вторичных сигнальных белков-мессенджеров, может воздействовать практически на любой этап вирусной репликации внутри клетки:

1. транскрипцию (считывание генетического кода);
2. трансляцию (передачу кодовой информации от иРНК);
3. синтез новых вирусных нуклеокапсидов;
4. выход вирионов за пределы клеточной мембраны в межклеточное пространство.

Через систему сигнальных белковых молекул интерферон дает интактным, т.е. неинфицированным клеткам команду на увеличение синтеза эндогенного (cобственного) интерферона. Более того, за счет влияния на экспрессию главного комплекса гистосовместимости 1 и 2 классов (MHC I-II) интерферон обладает и иммуномоделирующим действием — он активизирует NK-клетки («нормальные киллеры») Т-клеточного иммунного ответа, стимулирует фагоцитарную функцию макрофагов и улучшает степень распознавания инфицированных клеток цитотоксическими лимфоцитами (CTL) [11—13].

Однако у интерфероновой системы есть свои «белые пятна». В 90-х годах прошлого века отечественные ученые доказали, что у разных возрастных групп пациентов сам белок-интерферон имеет определенные отличия. Например, у детей в период новорожденности в крови циркулирует так называемый ранний ИФН, который по своим химико-физическим свойствам не обладает выраженными противовирусными свойствами. Ранний ИФН наблюдается до 3-летнего возраста, вот почему дети в этой возрастной группе так часто болеют ОРВИ. По мере взросления состав химической молекулы интерферона меняется и приобретает выраженные противовирусные свойства. Однако у лиц старше 60 лет концентрация этого «зрелого» ИФН снижается, поэтому пациенты в этом возрасте также входят в группу риска по вирусным инфекциям, поскольку интерфероновая система не функционирует должным образом [14].

В процессе биологической эволюции многие вирусы научились обходить интерфероновую систему и ингибировать (угнетать) синтез эндогенного интерферона. Так, например, вирус гриппа использует для этой цели белок NS-1, а коронавирус SARS-CoV-2, вызывающий инфекцию COVID-19, применяет сложный механизм из белков группы ORF и подавляет экспрессию интерферон-стимулирующих генов (ISG) — MX2, ISG15, IRF7, BST2, IFITM2 и ADAR [5,16—20].

У здорового человека свободного интерферона в плазме крови нет, или он находится в очень низкой концентрации — ≤ 4 МЕ/мл. Синтез интерферона увеличивается примерно через 30 минут после начала вирусной атаки, а в периферической крови повышенная концентрация ИФН определяется спустя 2—8 часов. Важно, что сам вирус является самым сильным в природе индуктором (стимулятор) синтеза эндогенного интерферона. В крови нет «депо» свободного интерферона [5, 20].

Интерфероновая система, призванная защищать организм от вирусов, далека от совершенства (изменение физико-химических свойств молекулы интерферона у новорожденных и детей раннего возраста, снижение продуцирующей активности интерфероновой системы у пожилых, способность вирусов угнетать выработку собственного интерферона). В периоды активизации сезонных ОРВИ и пандемии COVID-19, а также отсутствие необходимой концентрации интерферона в крови у здорового человека приводит к необходимости применения интерфероновых лекарственных препаратов для активной профилактики, а в случае заражения и к лечению вирусных заболеваний.

По способу производства можно выделить две основные разновидности препаратов на основе интерферона: первые получают из крови доноров, а вторые создаются с помощью современных биотехнологий, их называют рекомбинантными. Технология получения рекомбинантных интерферонов удешевляет производство, и тем самым делает препарат более финансово доступным для пациента [21].

Как работают эти препараты, в чем их отличие друг от друга, мы расскажем в наших следующих публикациях.