Перспективы своевременной иммунопрофилактики в свете борьбы с covid-19

Перспективы своевременной иммунопрофилактики в свете борьбы с covid-19

Перспективы своевременной иммунопрофилактики в свете борьбы с covid-19 в мире, вызванная новым штаммом коронавируса SARS-CoV-2 продолжает оставаться напряженной. Вместе с тем проблематика коронавирусной инфекции далеко не нова, первые упоминания о коронавирусе относятся к 1965 года, когда впервые данный тип вируса был выделен D. Tyrrell и M. Bynoe от больного с острым ринитом. Впоследствии, в 1967 году штаммы коронавирусов в культуре клеток трахеи были выделены К. McIntosh [1,2].

По данным отечественных авторов, ежегодная доля коронавирусной инфекции, вызванной другими штаммами коронавируса (не SARS-CoV-2), такими как HCoV-HKU1, HCoV-229E, HCoV-NL63 и HCoV-OC43 в общей структуре сезонных ОРВИ составляет от 1,7% до 2,4% [3]. А.Н.Купченко и Ж.Б.Понежева дают другую цифру – 15% [4]. Профессор В.В.Малиновская с соавторами (2020) показали, что в этиологической структуре респираторных вирусов у госпитализированных детей в эпидемический сезон 2018–2019 гг. доля коронавирусов составила 6%, а на долю микст-инфекций (например, сочетание метапневмовируса с коронавирусом) приходилось 8,8% [5].

Иностранные исследователи определили этиологический рейтинг коронавирусной патологии среди всех нозокомиальных инфекций, который составил в среднем 12,4%, с отдельными колебаниями в разные годы от 6,8% до 28,6% [6,7].

Так или иначе, с коронавирусами человек знаком очень давно. Но, немного истории.

В 1957 году сотрудники Лондонского национального института вирусологии англичанин Айзек и швейцарец Линдеман открыли феномен вирусной интерференции (лат. Inter –между, ferens –несущий). Суть открытия состояла в том, что зараженные вирусом мыши, при последующем заражении другими видами вирусов, оставались интактными к новой вирусной атаке. Медиатором этого биологического феномена служил новый вид белка из группы цитокинов, который авторы назвали «интерфероном». Авторы описывали интерферон как “белок, значительно меньший, чем иммуноглобулины, который производится клетками различных видов животных после заражения живыми или инактивированными  вирусами; способный ингибировать рост разнообразных вирусов в клетках тех же видов животных, в дозах, нетоксичных для клеток» [8].

По образному выражению профессора Ф.И.Ершова, одного из пионеров отечественной интерферонологии, «…открытие интерферонов в середине XX века было одним из великих открытий…сравнимое лишь с открытием вирусов в конце XIX века [9].

Уже в 1961 году английский вирусолог Д.Тирелл – первооткрыватель коронавируса — впервые испытал на себе и своих сотрудниках первый интраназальный интерферон. И что поразительно, предварительное закапывание в нос раствора интерферона и последующее заражение вирусом Коксаки вызвало лишь легкое недомогание, но никак не заболевание, без всяких побочных явлений [10].

Итак, интерфероны… Это группа особых регуляторных цитокиновых белков, обладающих высокой противовирусной активностью (в формате подавления вирусной репликации внутри клетки), которые продуцируются иммунокомпетентными клетками человека и животных – Т-лимофцитами, В- лимфоцитами, макрофагами, моноцитами, фибробластами и др. [11].

Каковы же функции и биологические эффекты интерферона? Их множество, более 100… Рассмотрим некоторые, наиболее важные из них: интерферон подавляет размножение (репликацию) вирусных и невирусных инфекционных агентов, усиливает продукцию антител, стимулирует макрофаги к фагоцитозу, активирует NK-клетки («естественные киллеры»), повышает цитотоксическое действие сенсибилизированных лимфоцитов на клетки-мишени, формирует антител главного комплекса гистосовместимости (MHC I и II классов), обладает способностью секретироваться во внеклеточную жидкость и давать сигнал рецепторному аппарату других клеток на запуск синтез интерферона внутри них [12].

Сегодня можно говорить о сложившейся «системе интерферона», которая включает в себя гены, клеточные рецепторы, сами белки-интерфероны, ферменты 2,5- олигоаденилатсинтетазу и протеинкиназу, которые непосредственно препятствуют размножению вируса в клетке [9, 13].

И самое главное: здоровые клетки, т.е. не пораженные вирусом, не способны вырабатывать спонтанный эндогенный интерферон. Депо интерферона в организме нет. Он появляется только в ответ на вирусную агрессию [14].

Этот факт является чрезвычайно важным в понимании основных патогенетических процессов сегодняшней пандемии инфекции COVID-19. Вирус SARS-CoV-2, поражая эпителиальные клетки должен, по всей логике, запускать противовирусный иммунный ответ и интерфероновую систему… Но этого, подчас не происходит. Коронавирус научился блокировать синтез интерферона не только в эпителиальных клетках, но и клетках иммунной системы – макрофагах, Т-лимфоцитах, дендритных клетках [15-20].

А по данным датских ученых из Орхусского университета, альвеолярные макрофаги легочной ткани, которые первыми должны бросаться на любой антиген и патоген в легких, будь то вирус, бактерия или химическая молекула – вообще не продуцируют интерфероны в ответ на внедрение вируса SARS-CoV-2, хотя известно, что эти макрофаги активно синтезируют белок-интерферон при других легочных вирусных инфекциях [21].

Таким образом, при инфекции COVID-19, вызываемой новым коронавирусом SARS-CoV-2 и его мутациями – альфа, дельта, а сейчас речь уже идет об омикрон-штамме, наблюдается выраженная депрессия (снижение) синтеза собственного, интерферона, поскольку данный вирус научился обходить интерфероновую противовирусную систему организма, подавляя производство цитокинового белка-интерферона, как в эпителиальных, так и в иммунных клетках организма.

И в данном случае возникает резонный вопрос: есть ли свет в конце туннеля? Ответ очевиден – да, есть… В целях своевременной иммунопрофилактики, этио-патогенетически оправдано назначение препаратов экзогенного интерферона, для увеличения его концентрации в плазме крови. Научными исследованиями последнего времени доказано, что интерферон – (так называемый интерферон I типа) активно подавляет репликацию вируса SARS-CoV-2 и синтез вирусных белков внутри клетки, тормозит высвобождение вирусов из пораженных клеток, проявляет иммуномодулирующие свойства [22, 23].

Сегодня фармацевтическая промышленность предлагает широкий выбор препаратов интерферонового ряда. На рынке представлены как рекомбинантные интерфероновые средства, в основе которых лежит сам белок-интерферон, получаемый генноинженерным способом, так и индукторы-интерферона – препараты, молекулы которых стимулируют синтез собственного эндогенного интерферона.

Литературные медицинские источники изобилуют работами, посвященными вопросам клинического применения препаратов интерферона в практике. Так, датские авторы подтверждая, что коронавирус SARS-CoV-2 вызывает состояние дефицита интерферона, отмечают, что применение интерферона-2, предпочтительно на ранней стадии заболевания, может предотвратить прогрессирование заболевания [24]. Китайские авторы, например, рекомендуют вводить пациентам высокие дозы интерферона – до 5 млн МЕ, путем вдыхания паров два раза в день в комбинации с рибавирином [25].

Ряд российских исследователей отдают предпочтение отечественным препаратам содержащих рекомбинантный интерферон α-2b с антиоксидантами (витаминами Е и С) в лекарственных формах «ректальные суппозитории» и «гель».  Авторами доказана эффективность применения этмх лекарственных средств для лечения и профилактики коронавирусной инфекции [26,27].

В завершении нашего повествования, следует подчеркнуть, что в 13 версии временных методических рекомендации “Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), утвержденных Минздравом РФ 14.10.2021 г. прямо указано, что (цитаты) «…«…в качестве специфической профилактики рекомендовано применение препаратов альфа-интерферона…» и «…обоснованно применение препаратов ИФН- в свечах, особенно с антиоксидантами, которые обеспечивают системное действие препарата…» [28].

1. Д.К. Львов, Л.В. Колобухина, П.Г. Дерябин Коронавирусная инфекция. Тяжелый острый респираторный синдром // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение 2015,№4  С.35-42;

2. Ye Z.W., Yuan S., Yuen K.S., Fung S.Y., Chan C.P., Jin D.Y. Zoonotic origins of human coronaviruses. //Int J Biol Sci. 2020 Mar 15;16(10):1686-1697, https://doi.org/10.7150/ijbs.45472. PMID: 32226286; PMCID: PMC7098031;

3. Николаева С.В., Хлыповка Ю.Н., Горелов А.В. Острые респираторные инфекции у детей: оптимизация тактики терапии // РМЖ, 2019, №10, С.42-45;

4. Купченко А.Н., Понежева Ж.Б. Современные принципы диагностики и лечения ОРВИ// Архив внутренней медицины 2016,  № 1(27), С.6-12;

5. Тимченко В.Н., Суховецкая В.Ф., Чернова Т. М, Баракина., Е.В., Починяева Л.М., Малиновская В.В., Семененко Т.А., Шувалов  А.Н.Роль  ранней  этиологической  расшифровки  острых респираторных  вирусных  инфекций  в  выборе  противовирусной терапии  у  детей  в  условиях  стационара //Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2020, № 99 (1), С. 15–22;

6. Smuts H., Workman L., Zar H.J. et al. Role of human Metapneumovirus, human Coronavirus NL63 and human Bocavirus in infants and young children with acute wheezing // J. Med. Virol. 2008. Vol. 80. P. 906–912;

7. Talbot H.K., Crowe J.E., Edwards K.M. et al. Coronavirus infection and hospitalizations for acute respiratory illness on young children // J. Med. Virol. 2009. Vol. 81. P. 853–856;

8. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. By A. Isaacs and J. Lindenmann, 1957 // J Interferon Res, 1987 Oct;7(5):429-38, https://doi.org/10.1089/jir.1987.7.429;

9. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств).// М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005;

10. Афанасьев С.С., Онищенко Г.Г., Алешкин В.А. и др. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных. М.: Триада-Х, 2005;

11. Хмелевской В.И., Провоторов В.Я., Киселёва В.В., Девянин О.А. Альфа-интерферон в клинической практике//Архив внутренней медицины, 2014,  № 5(19), С.34-38;

12. Вавиленкова Ю.А. Современные представления о системе интерферона //Вестник Смоленской государственной медицинской академии,2012, №2, С.74-82;

13. Hokland M. E. Biological role of Interferon system // Acta pathol. Microbial. Immunol. Scand. 1999. Suppl. 186., V.93. P. 29–35;

 14. Le Page C., Génin P., Baines M.G., Hiscott J. Interferon activation and innate immunity // Rev. Immunogenet. 2000. Vol. 2. № 3. P. 374–386;

15. Смирнов В.С., Тотолян А.А. Врожденный иммунитет при коронавирусной инфекции. // Инфекция и иммунитет. 2020, Том 10, №2, https://doi.org/10.15789/2220-7619-III-1440;

16. Kikkert M. Innate Immune Evasion by Human Respiratory RNA Viruses. //J Innate Immun. 2020;12(1):4-20, https://doi.org/10.1159/000503030;

17. Vanderheiden A. et al. // Type I and Type III IFN Restrict SARS-CoV-2 Infection of Human Airway Epithelial Cultures. // bioRxiv 2020.05.19.105437, https://doi.org/10.1101/2020.05.19.105437;

18. Konno Y. et al. // SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. //bioRxiv, May 12, 2020, https://doi.org/10.1101/2020.05.11.088179;

19. Dominguez Andres A. et al. // SARS-CoV-2 ORF9c Is a Membrane-Associated Protein that Suppresses Antiviral Responses in Cells. // bioRxiv 2020.08.18.256776, https://doi.org/10.1101/2020.08.18.256776;

20. Zhang Y. et al. // The ORF8 Protein of SARS-CoV-2 Mediates Immune Evasion through Potently Downregulating MHC-I. // bioRxiv, 2020.05.24.111823;

21. Dalskov L. et al.  SARS‐CoV‐2 evades immune detection in alveolar macrophages. // EMBO Reports (2020)e51252, https://doi.org/10.15252/embr.202051252;

22. Пащенков М.В., Хаитов М.Р. Иммунный ответ против эпидемических коронавирусов. //Иммунология. 2020, 41 (1): 5–18, https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-1-5-18;

23. Channappanavar R., Fehr A.R., Vijay R., Mack M., Zhao J., Meyerholz D.K., et al. Dysregulated type I interferon and infl ammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARSCoV-infected mice. // Cell Host Microbe. 2016; 19 (2): 181–93;

24. Hasselbalch H.C., Skov V., Kjær L., Ellervik C., Poulsen A., Poulsen T.D., Nielsen C.H. COVID 19 as a mediator of interferon deficiency and hyperinflammation: Rationale for the use of JAK1/2 inhibitors in combination with interferon // Cytokine Growth Factor Rev-2021 Aug;60:28-45, https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2021.03.006, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc8045432/,

PMID: 33992887;

25. Dong L., Hu S., Gao J., Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19).// Drug Discov. -2020. Ther. 14, 58–60;

26. Сафина А.И., Шарипова О.В., Лутфуллин И.Я., Наумова О.С., Даминова М.А. Современные возможности интерферонов в лечении детей с COVID-19. //Медицинский совет. -2021;(1):59–65, https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-1-59-65;

27. Мартынова  Г. П., Строганова М.А.,  Богвилене  Я.А., Ахметова В.А. Иккес Л.А., Колодина А.А. Белкина А.Б., Карасев. А.В. Оптимизация противовирусной терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей. //Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2021; 100 (3): 208–218.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

четыре × 3 =

Статьи по теме
Профилактика ОРВИ

Профилактика ОРВИ и Covid-19

Слушать статью Лечение коронавирусных инфекций представляет собой довольно сложную клиническую задачу. Известно, что в процессе биологической эволюции природа наградила организм человека великолепным механизмом противостояния вирусным атакам, который реализован в системе…

Аллергия как триггер роста ОРВИ и Covid-19

Проблема усиления заболеваемости ОРВИ, включая инфекцию COVID-19 в период сезонных поллинозов является весьма актуальной для мирового здравоохранения и фармацевтики. Известно, что инфекционные и неинфекционные антигены могут способствовать дополнительной сенсибилизации организма,…

Профилактика ОРВИ у новорожденных детей и их матерей в условиях пандемии covid-19

Полный список авторов И.И. БОЧАРОВА, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения неонатологии Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии Н.В. ЗАРОЧЕНЦЕВА, доктор медицинских наук, профессор РАН, заместитель директора по научной работе…

Психические нарушения при covid-19

Многие вирусные инфекции в ряде случаев могут поражать центральную нервную систему, вызывая различные психоневрологические нарушения, включая когнитивные, аффективные, поведенческие и другие расстройства [1].  Подобно двум другим смертельным респираторным коронавирусам –…

Новые данные о вирусе SARS CoV-2

В последнее время в мировой медицинской литературе появляются новые данные о молекулярно-биологических особенностях нового коронавируса SARS-CoV-2, его воздействии на органы и ткани, рассматриваются варианты клинического течения вызываемого им заболевания COVID-19.…

Обзор фармакологических особенностей интерфероновых препаратов

Известно, что в процессе биологической эволюции природа наградила организм человека великолепным механизмом противостояния вирусным атакам, который реализован в системе цитокиновых белков – интерферонов…